近日，第一附属医院/第五附属医院肿瘤科杜瀛瀛副教授团队，在《蛋白与细胞（Protein & Cell）》（中科院一区，IF = 18.2）发表了题为《靶向 TBK1-p62 凝聚体轴恢复耐药肺癌对EGFR-TKIs敏感性（Targeting the TBK1-p62 condensate axis restores sensitivity to EGFR-TKIs in resistant lung cancer）》的研究论文。网投博士生宋悦筱为第一作者，第一附属医院/第五附属医院杜瀛瀛副教授，中国科学技术大学阮科教授及刘行教授为该论文共同通讯作者，第一附属医院为第一作者单位和通讯作者单位。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）显著改善了EGFR突变肺癌患者的临床获益，但靶向治疗耐药是临床实践的瓶颈和痛点。该研究围绕液-液相分离（LLPS）介导的生物分子凝聚体在EGFR-TKIs耐药中的作用展开，通过整合临床活检样本和耐药细胞系的蛋白质组学数据，筛选并确定SQSTM1/p62是与耐药密切相关的关键凝聚体蛋白。研究发现，临床耐药样本和耐药细胞中p62凝聚体数量及面积显著增加，并与耐药表型呈正相关；p62的PB1和UBA结构域对其相分离及凝聚体形成至关重要，删除这些结构域可减少p62凝聚体并增强耐药细胞对EGFR-TKIs的敏感性。进一步机制研究表明，TBK1在耐药细胞中富集并与p62相互作用，通过促进p62 S403位点磷酸化驱动p62凝聚体形成，从而维持EGFR-TKIs耐药表型。TBK1抑制剂GSK8612或TBK1敲低可降低p62 S403磷酸化水平，减少p62凝聚体形成，并恢复耐药细胞对EGFR-TKIs的敏感性；p62 S403突变实验进一步证实该位点磷酸化对p62相分离及耐药维持具有关键作用。在治疗层面，GSK8612与EGFR-TKIs联合应用在耐药细胞及异种移植瘤模型中均表现出明显的协同抗肿瘤作用，且其逆转耐药的效应主要依赖p62。该研究揭示了TBK1-p62-S403轴通过调控p62凝聚体稳态维持EGFR-TKIs耐药的新机制，并提示靶向TBK1-p62凝聚体可能成为克服EGFR-TKIs获得性耐药的潜在治疗策略。
本研究得到了国家自然科学基金项目、安徽省教育厅自然科学研究项目、中国胸部肿瘤研究协作组项目等基金资助。（第一附属医院）